Rezeptor-Blockade könnte Parodontitis aufhalten


Entzündungsreaktion wird reduziert

PHILADELPHIA (Biermann) –Wissenschaftler der University of Pennsylvania ist es in Versuchen an Mäusen gelungen, der Entstehung einer Parodontitis vorzubeugen und die Progression einer bereits bestehenden Parodontitis aufzuhalten. Ihr Trick: Sie blockierten einen molekularen Rezeptor, auf den die krankheitsverursachenden Bakterien normalerweise abzielen.

Die im „Journal of Immunology” veröffentlichte Studie erfolgte unter Leitung von Dr. Toshiharu Abe aus der Abteilung für Mikrobiologie der School of Dental Medicine an der University of Pennsylvania („Penn“).

In einer früheren Forschungsarbeit haben Abes Kollegen gezeigt, dass Porphyromonas gingivalis einen Rezeptor namens C5aR auf weißen Blutkörperchen sozusagen kapert. Der Rezeptor ist Teil des Komplement-Systems – einer Komponente des Immunsystems, die hilft, Infektionen zu bekämpfen, aber eine schädliche Entzündung auslösen kann, wenn sie unsachgemäß kontrolliert wird.

Indem P. gingivalis C5aR „kapert”, unterwandert es das Komplementsystem und behindert Immunzellen: Ihre Fähigkeit, Infektionen im Zahnfleischgewebe zu beseitigen, wird dadurch beeinträchtigt.

In der Folge steigen die Zahlen von P. gingivalis und anderen Mikroben und führen zu schwerer Entzündung. Werden Mäuse jedoch ohne C5aR gezüchtet, entwickeln sie keine Parodontitis, wie eine Studie der Penn-Forscher aus dem vergangenen Jahr zeigt.

Seitdem haben weitere Studien belegt, dass sogenannte „Toll-Like”-Rezeptoren (TLRs – ein Satz von Proteinen, die auch Immunreaktionen aktivieren) mit dem Komplementsystem am gleichen Strang ziehen. Hinzu kommt, dass Mäuse, denen TLR2 fehlt, nicht den mit Parodontitis verbundenen Knochenverlust entwickeln – genauso wie die C5aR-defizienten Mäuse.

In der neuen Studie wollte das Autorenteam bestimmen, ob der von anderen Wissenschaftlern beobachtete Synergie-Effekt zwischen Komplement-System und TLRs auch bei Parodontitis eine Rolle spielt.  Daher injizierten die Wissenschaftler zwei Typen von Molekülen in das Zahnfleisch von Mäusen: einer aktivierte C5aR und der andere TLR2.

Wurde nur ein Molekültyp verabreicht, zeigte sich einen Tag später eine mäßig schwere Entzündungsreaktion. Wurden aber beide zusammen injiziert, stiegen die Entzündungsmoleküle dramatisch an – und zwar auf Konzentrationen, die höher lagen als jene, die man erwarten würde, wenn der Effekt rein additiv wäre.

Dieser Befund schien den Forschern dafür zu sprechen, dass die TLR-Signalgebung auf irgendeine Weise in den „Crosstalk“ mit dem Komplement-System involviert ist und dazu dient, die Entzündungsreaktion zu verstärken. Daher fragten sie sich, ob die Blockade lediglich eines Rezeptors die Entzündung stoppen könnte, die es P. gingivalis und anderen Bakterien ermöglicht, zu gedeihen und Krankheiten auszulösen.


Um diese Hypothese zu prüfen, synthetisierten die Wissenschaftler ein Molekül, das die Aktivität von C5aR blockiert und verabreichten diesen Rezeptor-Antagonisten namens  C5aRA Mäusen, die dann mit P. gingivalis infiziert wurden.

Die C5aRA-Injektionen waren in der Lage, die Entzündung weitgehend abklingen zu lassen, wobei sie die Entzündungsmoleküle im Vergleich zu Kontrollen um 80 Prozent reduzierten und den Knochenabbau vollständig aufhielten.

Erhielten die Mäuse den Antagonisten nach der Infektion mit P. gingivalis, war die Behandlung nach wie vor effektiv, wobei sie Anzeichen von Entzündung um 70 Prozent reduzierte und den Knochenabbau um fast 70 Prozent hemmte.

„Ungeachtet dessen, ob wir den C5a-Rezeptor-Antagonisten vor der Entwicklung der Erkrankung verabreichen oder wenn sie bereits fortschreitet, zeigen unsere Ergebnisse, dass die Krankheit entweder auf präventive oder therapeutische Weise gehemmt werden kann“, sagte George Hajishengallis. Dies ist bedeutsam, um diese Befunde auf eine potenzielle Therapie für Menschen ausdehnen zu können, da solche Therapien am ehesten Patienten angeboten würden, die bereits unter einer Zahnfleischerkrankung leiden.

Da nicht alle Fälle von Parodontitis von P. gingivalis verursacht werden, wollte das Forscherteam zudem prüfen, ob C5aRA der Krankheit auch vorbeugen oder ihr entgegenwirken könnte, wenn sie aufgrund anderer Faktoren entsteht. Zu diesem Zweck platzierten sie bei Mäusen eine Binde aus Seide rund um einen einzelnen Molaren. Dies hemmte nicht nur die natürliche Reinigungswirkung des Speichels, sondern ermöglichte auch Bakterien, sich an die Binde selbst zu heften, was zu einer massiven Ansammlung von Bakterien führte. In nur fünf Tagen setzten Parodontitis und Knochenabbau ein.

Einigen dieser Mäuse injizierten die Wissenschaftler dann C5aRA in das Zahnfleisch neben dem Zahn mit Binde, während die anderen Mäuse eine Kontrollsubstanz erhielten.

„Die Mäuse, die den C5a-Rezeptor-Antagonisten erhielten, entwickelten 50 Prozent weniger Entzündung und Knochenabbau, verglichen mit einem nicht aktiven Analogon eines C5a-Rezeptor-Antagonisten“, sagte Hajishengallis. Dieser Befund spricht dafür, dass die Therapie mit C5aRA gegen Parodontitis im Allgemeinen wirksam sein könnte, nicht nur in jenen Fällen, die durch P. gingivalis verursacht sind.

„Unser ultimatives Ziel besteht darin, Komplement-Therapeutika zur Behandlung von Parodontalerkrankungen in die Praxis zu bringen“, sagte John D. Lambris. „Die von meiner Gruppe entwickelten Komplement-Inhibitoren, von denen einige in klinischen Studien untersucht werden, testen wir nun in verschiedenen Tiermodellen von Parodontalerkrankungen und hoffen, bald mit klinischen Studien am Menschen beginnen zu können.“

Quelle: University of Pennsylvania, 7.12.2012 ; The Journal of Immunology
2012; 189(11):5442-5448; dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1202339 /



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