Neue Erkenntnisse zur Parodontitis-Entstehung

Wie Porphyromonas gingivalis selektiv das Immunsystem entwaffnet

PHILADELPHIA (Biermann) –  Der menschliche Körper enthält etwa zehnmal mehr Bakterienzellen als menschliche Zellen. Bei gesunden Menschen sind diese Bakterien normalerweise harmlos und oft auch hilfreich, indem sie krankheitserregende Mikroben in Schach halten. Geraten aber diese Bakterienpopulationen durch Störungen aus dem Gleichgewicht, können Krankheiten entstehen – zum Beispiel Parodontitis.  

In einer neuen Studie zeigen Forscher der University of Pennsylvania, dass Bakterien, die für viele Fälle von Parodontitis verantwortlich sind, dieses als Dysbiose bekannte Ungleichgewicht verursachen, indem sie das Immunsystem an zwei Stellen manipulieren.

Ihre Befunde zeigen, dass Porphyromonas gingivalis auf zwei molekulare Signalwege einwirkt, um gleichzeitig die Fähigkeit der Immunzellen zur Abtötung blockieren, die Fähigkeit der Zellen zur Auslösung von Entzündungen aber zu erhalten. Diese selektive Strategie schützt „Zuschauer“-Zahnfleischbakterien - vor der Beseitigung durch das Immunsystem; die Folge sind Dysbiose sowie der Knochenverlust und die Entzündung, welche die Parodontitis charakterisieren.

Zur selben Zeit entstehen durch die entzündungsbedingten Abbauprodukte essentielle Nährstoffe, die die dysbiotische mikrobielle Gemeinschaft ernähren. Die Folge ist ein Teufelskreis, in dem Entzündung und Dysbiose sich gegenseitig verstärken und so die Parodontitis verschlimmern.
In früheren Forschungsarbeiten hatte das Team um Seniorautor George Hajishengallis, Professor an der Penn School of Dental Medicine, P. gingivalis als Schlüsselpathogen identifiziert. Damit ist gemeint, dass wenngleich P. gingivalis zahlenmäßig nur gering im Mund vertreten ist, die Präsenz dieser Spezies jedoch einen übergroßen Einfluss auf das gesamte mikrobielle Ökosystem ausübt. In der Tat hat das Team gezeigt, dass wenngleich P. gingivalis für die Initiierung des Prozesses, der zu Parodontitis führt, verantwortlich ist, die Erkrankung selbst jedoch nicht auslösen kann.

„Wissenschaftler haben zunehmend den Verdacht, dass Schlüsselpathogene bei Erkrankungen wie dem Reizdarmsyndrom, Kolonkarzinom und anderen entzündlichen Erkrankungen eine Rolle spielen können“, sagte Hajishengallis. „Es sind Keime, die per se die Krankheit nicht verursachen können; sie benötigen andere, normalerweise nicht pathogene Bakterien, um eine Entzündung auszulösen.“

In dieser Studie versuchten die Forscher, die Moleküle vollständig zu verstehen, die an dem Prozess beteiligt sind, über den P. gingivalis zu der Erkrankung führt. „Wir stellten die Frage, wie Bakterien der Abtötung entgehen können, ohne die Entzündung abzuschalten, die nötig ist, damit sie weiterhin Nahrung finden“, sagte Hajishengallis.

Die Wissenschaftler konzentrierten sich auf Neutrophile, die bezüglich parodontaler Schäden die größte Verantwortung tragen. Auf der Basis früherer Studien untersuchten sie die Rolle von zwei Proteinrezeptoren: C5aR und Toll-like Receptor-2 (TLR2).

Als sie Mäuse mit P. gingivalis animpften, beobachten sie, dass Tiere, denen entweder diese Rezeptoren fehlten oder aber Tiere, die mit Blockern dieser Rezeptoren behandelt wurden, niedrigere Konzentrationen der Bakterien aufwiesen als unbehandelte, normale Mäuse. Die Blockade von einem der beiden Rezeptoren auf humanen Neutrophilen in Kultur verstärkte auch signifikant die Fähigkeit der Zellen zur Abtötung der Bakterien. Mikroskopische Untersuchungen ergaben, dass P. gingivalis dazu führt, dass TLR2 und C5aR physisch zusammenkommen.
„Diese Befunde sprechen dafür, dass es eine Art Wortgefecht zwischen TLR2 und C5aR gibt“, sagte Hajishengallis. „Ohne einen von beiden waren die Bakterien bei der Besiedlung des Zahnfleischs nicht so effektiv wie sonst.“

Weitere Experimente an Mäusen und kultivierten humanen Neutrophilen halfen den Wissenschaftlern, weitere Elemente der Art und Weise zu identifizieren, wie P. gingivalis operiert, um das Immunsystem zu untergraben. Sie beobachteten, dass das TLR2-C5aR-„Wortgefecht“ zu einem Abbau des Proteins MyD88 führt, das normalerweise an der Beseitigung von Infektionen beteiligt ist.

Bei einem anderen Signalweg entdeckten sie, dass P. gingivalis das Enzym PI3K über das C5aR-TLR2-„Wortgefecht“ aktiviert, wodurch Entzündung gefördert und die Fähigkeit von Neutrophilen zur Phagozytose eindringender Bakterien gehemmt wird.

Die Hemmung der Aktivität von entweder PI3K oder einem Molekül namens Mal, das stromaufwärts von PI3K agiert, stellte die Fähigkeit der Neutrophilen zur Beseitigung von P. gingivalis vom Zahnfleisch wieder her.

„P. gingivalis nutzt die Verbindung zwischen C5aR und TLR2, um den MyD88-Signalweg, der den Wirt normalerweise vor der Infektion schützt, von dem proinflammatorischen und immunevasiven Signalweg, der von Mal und PI3K vermittelt wird, zu deaktivieren und abzutrennen“, sagte Hajishengallis.

Die Entdeckung des Forscherteam eröffnet nicht nur neue Ziele zur Parondontitis-Behandlung, sie deutet auch auf eine bakterielle Strategie hin, die bei anderen Krankheiten, bei denen Dysbiose eine Rolle spielt, zum Zuge kommen könnte.

Quelle: University of Pennsylvania, 11.06.2014; Cell Host & Microbe 2014;15(6):768–778. www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(14)00183-8



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